CFA 2023 - Comptes rendus - Poly-allergies et immunothérapie orale

Le 18^ème congrès francophone a été l’occasion pour Pr Jocelyne JUST (Hôpital Américain, Paris) de revenir sur le sujet des poly-sensibilisations/poly-allergies dont la prévalence ne cesse d’augmenter. Cela a également été l'opportunité pour Pr Philippe BEGIN (CHU Sainte-Justine, Québec) d'apporter son expertise sur l'immunothérapie orale précoce chez le jeune enfant.

Quand l’environnement concoure à l’explosion des poly-allergies

• Un phénotype rare, à début précoce, à risque de polymorbidités
• Le syndrome pollen-aliment à déclenchement tardif, en nette progression depuis les années 2000
• Poly-allergies, quels facteurs de risque ?

Pr Jocelyne JUST. Poly-allergies : Présentations cliniques et facteurs de risque. 18ème Congrès Francophone d’Allergologie. Paris, du 25 au 28 avril 2023

Quand l’environnement concoure à l’explosion des poly-allergies

Le 18^ème congrès francophone a été l’occasion pour Pr Jocelyne JUST (consultante à l’Hôpital Américain de Paris) de revenir sur le sujet des poly-sensibilisations/poly-allergies dont la prévalence ne cesse d’augmenter du fait notamment la diminution de biodiversité qui concoure à la perte de tolérance immunitaire.

Un phénotype rare, à début précoce, à risque de polymorbidités

Le premier phénotype de poly-sensibilisation/poly-allergies est rare, à début précoce, à risque de polymorbidité allergique qui lui confère une sévérité particulière. Il est probablement d’origine génétique.

Pour expliciter ses propos, Pr Just cite le cas de deux cohortes néonatales (MAS n =680, PASTURE n=766) qui comprenait une analyse en cluster intégrant : IgE totales, IgE spécifiques, et ce durant les 6 premières années de vie. Parmi les enfants suivis, une faible proportion présentait des sensibilisations multiples (n=26) avec une grande polymorbidité. En comparaison aux autres clusters, ces enfants présentaient le plus fort risque d’asthme, de rhume de foin et d’eczéma, la fonction respiratoire la plus altérée, les taux d’IgE totales les plus élevés, une augmentation du ratio IL-5/IFN gamma. (1) Ce phénotype polymorbide sévère est confirmé dans la cohorte MIRABEL où l’on retrouve des clusters de patients allergiques sévères à l’arachide avec peu ou plusieurs comorbidités allergiques, la comorbidité allergique conférant la sévérité. (2) Enfin, dans une enquête réalisée auprès de 1319 patients adultes allergiques présentant au moins une allergie et rapportant 164 cas d’anaphylaxie autodéclarée, le risque d’anaphylaxie augmente avec le nombre de maladies allergiques (Odds Ratio ou OR=13, pour 5 maladies allergiques) impactant sévèrement la qualité de vie des patients. (3)

Le syndrome pollen-aliment à déclenchement tardif, en nette progression depuis les années 2000

Anciennement appelé « syndrome oral », le syndrome pollen-aliment, d’origine environnementale, est émergent et de plus en plus sévère. Sa prévalence ne cesse d’augmenter depuis les années 2000. Chez les patients poly-sensibilisés aux pollens, environ 20 % sont allergiques aux pollens avec possiblement une atteinte respiratoire. Aborder le sujet du syndrome pollen-aliment passe par l’étude de la diversité moléculaire des recombinants moléculaires des pollens qui sont à l’origine de ce syndrome. (4) Parmi ces nouveaux recombinants moléculaires, Pr Just cite le cas de Prp7, décrit pour la première fois dans une cohorte japonaise de 100 patients souffrant d’allergie aux fruits parmi lesquels 13/100 (65 %) étaient positifs au Prick test et/ou IgE spécifiques. Les fruits incriminés étaient la pêche, l’abricot, l’orange ou la pomme et les symptômes les plus fréquemment décrits étaient l’œdème facial et l’atteinte laryngée. La sensibilisation à cet allergène était associée à la sévérité et l’anaphylaxie. (5) Autre nouveau recombinant moléculaire incriminé dans des cas sévères de syndrome pollen-aliment, Apig7, une défensine contenue dans le céleri rave, qui expliquerait l’association : allergie au céleri rave et sensibilisation au pollen d’armoise. En effet, dans une cohorte de 79 adultes allergiques au céleri rave, 11 cas d’anaphylaxie ont été décrits.

Dans ce syndrome, la multiplicité moléculaire majore la sévérité clinique. En effet, dans une étude Italienne portant sur 1271 enfants âgés de 4 à 18 ans présentant une rhino conjonctivite allergique saisonnière, cinq endotypes ont été identifiés. Dans le cluster « co sensibilisés à plus de 2 panallergènes », on retrouve plus d’asthme, plus de dermatite atopique et plus d’angioœdème. Certains cofacteurs comme : la prise d’IPP, le jeûne, la prise de l’aliment sous forme liquide, l’activité physique, les AINS, la charge pollinique elle-même, peuvent aggraver le risque d’anaphylaxie.

Poly-allergies, quels facteurs de risque ?

Comment expliquer la nette augmentation de ces poly-sensibilisations/poly-allergies ? Même si une partie des phénotypes est liée à une origine génétique, l’environnement joue une part importante dans la perte de tolérance immunitaire. En 2015, les nations unies reconnaissaient que la perte de la biodiversité est un déterminant essentiel de la santé humaine. L’ONU prédit que près de 70 % de la population mondiale vivront dans les villes en 2050, ce qui impacte et impactera fortement notre microbiome. De plus, le réchauffement climatique, la hausse du niveau de CO2 et l’activité humaine modifient fortement la pollinisation (augmentation de la durée mais aussi du nombre de pics). Le régime occidental (« mal bouffe ») riche en produits gras et sucrés est pour sa part pourvoyeur de produits finaux de glycation avancée (AGE) qui miment les alarmines (TSLP, IL-25, IL33) qui favorisent le phénotype T2 hyper-éosinophilique.   

Enfin, dans le cas particulier des allergies sévères à début précoce, Pr Just indique qu’il faut s’intéresser à l’alimentation précoce des enfants. Elle cite l’exemple de la cohorte PARIS qui avait pour but d’identifier différents profils d’alimentation du nourrisson (n= 3446) au cours de la première année de vie et d’étudier leurs associations avec les allergies et la santé respiratoire à 8 ans. Dans cette cohorte, l’allaitement est associé à un moindre risque d’être asthmatique à 8 ans. La consommation de préparation pour nourrisson hypo allergénique était associée à une fonction pulmonaire plus basse et à un risque plus élevé d’avoir de l’inflammation bronchique et d’être sensibilisé. (6) Par ailleurs, dans la cohorte mère-enfant EDEN, les enfants de mères consommant des légumineuses une fois par mois ou moins étaient plus à risque d’appartenir au groupe multi-allergiques (OR = 1,60, IC 95 % 1,01 ; 2,56), confirmant le retour d’expérience clinique des allergologues qui relèvent que la tendance « vegan » entraine une augmentation des allergies aux légumineuses.

En somme, les allergies alimentaires augmentent en prévalence mais aussi en sévérité. A côté d’un phénotype rare à début précoce poly-morbide (probablement d’origine génétique mais également environnementale), un phénotype de plus en plus fréquent est décrit, le syndrome pollen-aliment qui se décline au pluriel en fonction de la région géographique et de l’exposition aux allergènes. Pr Just insiste sur le rôle majeur de l’environnement dans l’explosion de ces poly-allergies avec l’augmentation des facteurs irritants (tabagisme passif, pollution, etc.) et la diminution des facteurs protecteurs (contacts avec les animaux par exemple). Elle conclut que la prévention des allergies alimentaires passera obligatoirement par la « diversité » : diversité alimentaire, diversité de l’environnement et protection de notre biodiversité.

Synthèse réalisée en collaboration avec l’entreprise Nutricia.

Dr Dounia Hamdi

Pr Jocelyne JUST. Poly-allergies : Présentations cliniques et facteurs de risque. 18ème Congrès Francophone d’Allergologie. Paris, du 25 au 28 avril 2023

Références :

(1) Hose AJ, et coll; MAS; PASTURE study groups. Latent class analysis reveals clinically relevant atopy phenotypes in 2 birth cohorts. J Allergy Clin Immunol. 2017 Jun;139(6):1935-1945.e12. doi: 10.1016/j.jaci.2016.08.046.

(2) Deschildre A, et coll. Peanut-allergic patients in the MIRABEL survey: characteristics, allergists' dietary advice and lessons from real life. Clin Exp Allergy. 2016 Apr;46(4):610-20. doi: 10.1111/cea.12681.

(3) Thomander T, et coll. Allergic multimorbidity is associated with self-reported anaphylaxis in adults-A cross-sectional questionnaire study. Clin Transl Allergy. 2022 Jul 21;12(7):e12184. doi: 10.1002/clt2.12184.

(4) Kleine-Tebbe J, Ackermann-Simon J, Hanf G. Molecular allergy diagnosis using pollen marker allergens and pollen panallergens: Five patterns seen in multiple test reactions to pollen extracts. Allergol Select. 2021 May 27;5:180-186. doi: 10.5414/ALX02238E.

(5) Inomata, N., Miyakawa, M. and Aihara, M. (2017), High prevalence of sensitization to gibberellin-regulated protein (peamaclein) in fruit allergies with negative immunoglobulin E reactivity to Bet v 1 homologs and profilin: Clinical pattern, causative fruits and cofactor effect of gibberellin-regulated protein allergy. J Dermatol, 44: 735-741. https://doi.org/10.1111/1346-8138.13795

(6) H. Amazouz, B. de Lauzon-Guillain, I. Momas, F. Ranciere, Identification de profils d’alimentation précoce et associations avec les allergies/la santé respiratoire à 8 ans chez les enfants de la cohorte de naissances PARIS (Pollution and Asthma Risk: an Infant Study), Revue Française d'Allergologie, Volume 60, Issue 4, 2020, Page 318, ISSN 1877-0320,https://doi.org/10.1016/j.reval.2020.02.061.

Immunothérapie orale chez l’enfant jeune, le plus tôt c’est le mieux

• Des arguments cliniques en faveur de l’efficacité, de la sécurité et de l’efficience de l’ITO précoce
• Un changement de paradigme nécessaire dans l’intérêt des patients
• En pratique, comment réaliser une ITO précoce avant la consultation spécialisée ?
• Le lait et l’œuf, une décision partagée avec les parents

Pr Philippe BEGIN. ITO chez le jeune enfant de moins de 4 ans : pourquoi, comment, résultats ? 18ème Congrès Francophone d'Allergologie. Paris, du 25 au 28 avril 2023

Immunothérapie orale chez l’enfant jeune, le plus tôt c’est le mieux

En cas de suspicion d’allergie alimentaire chez un enfant, les recommandations communément admises sont : l’éviction stricte de l’allergène suspecté, la prescription d’auto-injecteur d’adrénaline, l’introduction précoce d’autres allergènes afin de favoriser le développement de la tolérance orale, et ce dans l’attente d’une consultation spécialisée chez un allergologue. Cependant, comme le rappelle Pr Philippe Begin (CHU Sainte-Justine, Québec) lors du congrès CFA 2023, cette consultation spécialisée peut être attendue des mois, voire des années comme c’est le cas au Canada, période durant laquelle l’enfant risque de perdre une fenêtre d’opportunité de développer une tolérance orale à l’allergène en question. Au vu des connaissances scientifiques actuelles, Pr Begin, comme de nombreux confrères allergologues, plaident pour une immunothérapie orale (ITO) précoce chez le jeune enfant.

Quels arguments sont souvent avancés pour ne pas réaliser cette ITO précoce ? Tout d’abord, une absence d’évidence clinique dans cette tranche d’âge, les enfants de moins de 4-5 ans étant souvent exclus des essais, puis le risque que le jeune enfant ne puisse pas communiquer ses symptômes, et enfin, un rapport coût/efficacité qui n’est pas avantageux car, à ce jeune âge, il y a de fortes chances que l’allergie alimentaire disparaisse spontanément.

Des arguments cliniques en faveur de l’efficacité, de la sécurité et de l’efficience de l’ITO précoce

Au sujet de l’efficacité clinique, Pr Begin rappelle les recommandations canadiennes concernant l’ITO dans les allergies alimentaires IgE médiées (1) :

• L’ITO est indiquée chez les jeunes enfants d’âge préscolaire pour induire une désensibilisation (niveau de preuve élevé)
• L’ITO est indiquée chez les jeunes enfants d’âge préscolaire pour induire une tolérance (niveau d’évidence faible mais taille d’effet élevé et concordant avec la pratique).

Ces recommandations étaient notamment basées sur l’étude cas-témoins DEVILS (2) qui portait sur 37 enfants âgés de 9 à 36 mois allergiques ou sensibilisés à l’arachide (IgE spécifiques moyens à 14 ku/L, seuil de réactivité moyen à 21 mg) ayant suivi un protocole d’ITO au terme duquel 29 patients (soit 78 %) ont présenté une tolérance soutenue à l’arachide. Un groupe témoin de 154 enfants ayant suivi une diète d’éviction présentait une tolérance soutenue à l’arachide (risque relatif RR = 19). Dans cette étude, la dose d’entretien (300 mg versus 3000 mg d’arachide) n’était pas un facteur prédictif de rémission, ce qui a modifié la pratique clinique vers la réduction de la dose d’entretien dans toutes les ITO. Dans cette étude américaine, aucune réaction sévère n’a été rapportée.

La sécurité et l’efficacité de l’ITO à l’arachide chez le jeune enfant a été confirmée par des chercheurs canadiens (3,4,5) qui ont également réalisé une étude économique (6) de l’ITO à l’arachide chez le jeune enfant, en se basant sur des produits du commerce. Les auteurs ont conclu que cette intervention permettrait une économie nette de 1853 $ et un gain de 0,76 QALY (quality-adjusted life-years) par patient rendant même cette pratique « cost saving ».

Un changement de paradigme nécessaire dans l’intérêt des patients

Ces données cliniques probantes sont néanmoins critiquables en raison de failles méthodologiques : absence de randomisation, un test de provocation orale n’a pas été réalisé de façon systématique dans la cohorte canadienne par exemple. L’étude « Impact » publiée en 2022 (7) a permis de répondre en partie à ces critiques. Dans cette étude randomisée contrôlée contre placebo et en double aveugle, 146 enfants allergiques à l’arachide et âgés entre 12 et 48 mois (36-48 mois, 68 %) ont été randomisés en 2 :1 pour recevoir une ITO à l’arachide (n=96) ou un placebo (n=50) durant 134 semaines. L’objectif primaire de l’étude était la désensibilisation à l’arachide objectivée par un test de provocation orale à la fin du traitement. L’objectif secondaire était la rémission après 6 mois d’éviction stricte de l’allergène. Les enfants présentaient en moyenne des IgE spécifiques à 55 ku/L à l’état basal. A la fin du traitement (semaine 134), 68/96 enfants du groupe ITO (71 %) ont atteint l’objectif primaire versus 1/50 du groupe contrôle (2 %) soit un odds ratio (OR) estimé à 120 (IC 95 % : 16-904). A la fin de la période d’éviction (semaine 160), 20/96 enfants du groupe ITO (21 %) ont maintenu la tolérance vis-à-vis de l’arachide versus 1/50 (2 %) dans le groupe contrôle soit un OR à 13 (IC 95 % : 1,7-99). En analyse multivariée, les facteurs prédictifs de rémission étaient : un âge plus jeune et des IgE spécifiques à l’arachide plus faibles à l’état basal. Un argument de plus pour démarrer une ITO chez le jeune enfant, selon Pr Begin.

Pr Begin insiste sur le fait qu’à ce stade de nos connaissances, un renversement du paradigme doit s’opérer et plutôt que de penser qu’une ITO chez le sujet jeune n’est pas « cost effective », il faudrait se dire qu’au contraire, il y a un coût à ne rien faire et informer les parents qu’il y a une perte de chance que de ne pas tenter l’ITO chez leur jeune enfant.

En pratique, comment réaliser une ITO précoce avant la consultation spécialisée ?

En cas de suspicion d’allergie alimentaire chez un jeune enfant, Pr Begin recommande l’approche suivante aux médecins traitants (en attendant un avis spécialisé) :

• La prescription d’un auto-injecteur d’adrénaline
• Le dosage des IgE spécifiques en cas d’indisponibilité des tests cutanés
• L’établissement d’une dose tolérée d’allergène le plus souvent extrapolée de l’anamnèse. Si possible, garder l’aliment à une dose fixe quotidienne. Comme idée de recette, Pr Begin propose de préparer une suspension de 50 mg/ml de protéine d’arachide en mélangeant 1 cuillère à table de poudre de beurre d’arachide (=3 g de protéine) + 60 ml de sirop simple et administrer au patient une dose quotidienne de cette suspension en dessous du seuil de réactivité du patient.
• Le suivi des IgE spécifiques tous les 6 à 12 mois jusqu’à la consultation d’allergologie.

Afin de rassurer le médecin traitant (et les parents), Pr Begin leur explique qu’une dose de 5 mg d’arachide n’induit un risque de réaction sévère que chez 5 % d’adultes réellement allergiques, donc supposément beaucoup moins chez le petit enfant. Le risque d’anaphylaxie fatale est quant à lui inférieur à 1/10⁶ millions chez l’adulte réellement allergique.

Pr Begin rappelle également que les données scientifiques actuelles renforcent l’idée que la dose d’allergène alimentaire importe peu sur le devenir à long terme de l’allergie, dans la mesure où une désensibilisation est amorcée tôt. L’expérience clinique du Pr Begin est qu’in fine, l’immense majorité des enfants ne sont plus allergiques au moment de la première consultation spécialisée.

Le lait et l’œuf, une décision partagée avec les parents

Pour conclure, Pr Begin rappelle que l’arachide est un cas d’étude mais que l’ITO précoce devrait concerner tous les allergènes alimentaires. Le cas du lait et l’œuf doit être discuté avec les parents en leur expliquant que, ne pas initier l’ITO précoce représente une perte de change de 20 % pour leur enfant. Sur la question de la provocation orale, Pr Begin rappelle que les recommandations américaines sont de réaliser un TPO avant toute ITO. Cependant, le nombre de patients étant tellement élevé qu’il semble plus raisonnable d’étudier la pertinence de TPO au cas par cas en fonction de l’historique du patient. Cela peut en effet revenir à désensibiliser des patients qui n’étaient pas réellement allergiques, donc non satisfaisant sur le plan scientifique, mais en vie réelle, les parents sont toujours satisfaits d’avoir réalisé cette ITO.

Synthèse réalisée en collaboration avec l’entreprise Nutricia.

Dr Dounia Hamdi

Pr Philippe BEGIN. ITO chez le jeune enfant de moins de 4 ans : pourquoi, comment, résultats ? 18ème Congrès Francophone d’Allergologie. Paris, du 25 au 28 avril 2023

Références :

(1) Bégin, P., et coll. CSACI guidelines for the ethical, evidence-based and patient-oriented clinical practice of oral immunotherapy in IgE-mediated food allergy. Allergy Asthma Clin Immunol 16, 20 (2020). https://doi.org/10.1186/s13223-020-0413-7

(2) Vickery BP, et coll. Early oral immunotherapy in peanut-allergic preschool children is safe and highly effective. J Allergy Clin Immunol. 2017 Jan;139(1):173-181.e8. doi: 10.1016/j.jaci.2016.05.027.

(3) Soller L, et coll. First Real-World Safety Analysis of Preschool Peanut Oral Immunotherapy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Nov-Dec;7(8):2759-2767.e5. doi: 10.1016/j.jaip.2019.04.010.

(4) Soller L, et coll. First Real-World Effectiveness Analysis of Preschool Peanut Oral Immunotherapy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 Mar;9(3):1349-1356.e1. doi: 10.1016/j.jaip.2020.10.045.

(5) Soller L, et coll. Real-world peanut OIT in infants may be safer than non-infant preschool OIT and equally effective. J Allergy Clin Immunol Pract. 2022 Apr;10(4):1113-1116.e1. doi: 10.1016/j.jaip.2021.12.009.

(6) Shaker M, et coll. The Cost-Effectiveness of Preschool Peanut Oral Immunotherapy in the Real-World Setting. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 Jul;9(7):2876-2884.e4. doi: 10.1016/j.jaip.2021.02.058

(7) Jones SM, et coll; Immune Tolerance Network. Efficacy and safety of oral immunotherapy in children aged 1-3 years with peanut allergy (the Immune Tolerance Network IMPACT trial): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):359-371. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02390-4.